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circRNA:鼓楼医院郭宏骞团队发现膀胱癌治疗新靶点

      近日,鼓楼医院泌尿外科主任郭宏骞团队在 Molecular Cancer  杂志(IF=10.679)发表题为:Circular RNA circSLC8A1 acts as a sponge of miR-130b/miR-494 in suppressing bladder cancer progression via regulating PTEN 的最新研究成果。   

       膀胱癌(Bladder cancer)是泌尿系统最常见的恶性肿瘤,也是世界上最常见的恶性肿瘤之一。在中国,膀胱癌的死亡率和发病率在所有泌尿系统肿瘤中排名第一。阐明推动膀胱癌进展的分子机制具有重要的临床意义,这将有助于开发更有效的抗癌疗法。

       环状RNA(circRNA)是由共价闭环形成的一类新的内源性非编码RNA,越来越多的证据表明circRNA能够调节基因表达,在癌症的发生发展中起重要作用。circSLC8A1是由SLC8A1基因产生的circRNA。目前,circSLC8A1在膀胱癌中的作用和潜在分子机制尚不清楚。

      郭宏骞团队发现并鉴定了一个新型circRNA,命名为:circSLC8A1,发现其在膀胱癌组织中表达下调,且表达量与膀胱癌的病理分期和组织学分级相关。体外细胞实验和体内动物实验表明,circSLC8A1的过表达会抑制膀胱癌细胞的迁移、侵袭和增殖。

     该研究表明,circSLC8A1作为miR-130b/miR-494的海绵,通过调节其靶基因PTEN和下游信号通路,抑制膀胱癌的进展,证实circSLC8A1可作为膀胱癌治疗的有希望的靶标。

     circSLC8A1,由SLC8A1基因的1号外显子转录并剪接而来,并在膀胱癌细胞中显著表达下调。


     接下来,细胞实验发现,过表达circSLC8A1后,膀胱癌细胞系的迁移和侵袭能力显著降低,敲低circSLC8A1的表达后,膀胱癌细胞系的迁移和侵袭能力显著增强。

     这些实验结果表明,circSLC8A1通过抑制膀胱癌细胞的迁移和侵袭而发挥肿瘤抑制剂的作用。

circRNA通常作为miRNA的分子海绵(sponge)来调控miRNA的表达,从而发挥调控基因表达的作用。为了确定circSLC8A1抑制作用的分子机制,研究人员使用了三种不同的预测工具预测可能与circSLC8A1结合的候选miRNA,并使用生物素探针证实,miR-130b和miR-494直接与circSLC8A1结合,RNA FISH测定显示circSLC8A1和miR-130b / miR-494共定位于细胞质中。这些实验结果表明circSLC8A1可直接与miR-130b、miR-494结合。

接下来,研究人员通过Luciferase荧光素酶报告基因实验证实,miR-130b和miR-494直接靶向PTEN的3‘UTR区域,从而抑制PTEN基因的表达。表明circSLC8A1通过海绵作用调控miR-130b和miR-494的表达,进而调控PTEN的表达,抑制膀胱癌进展。

       最后,研究人员通过进行了裸鼠成瘤实验,在小鼠体内进一步验证这一猜想。研究人员将过表达了circSLC8A1的稳转膀胱癌细胞株注射到裸鼠皮下,与对照组相比,过表达circSLC8A1的膀胱癌细胞的circcircSLC8A1明显上升,miR-130b和miR-494明显下调,且肿瘤体积成瘤明显降低。

      总的来说,这项研究发现并鉴定了一种新型circRNA——circSLC8A1,circSLC8A1由SLC8A1基因的1号外显子转录剪接而来,其在膀胱癌细胞中表达显著下调。体内体外实验表明,circSLC8A1通过海绵作用降低miR-130b和miR-494的表达,进而促进PTEN基因的表达,从而起到抑制膀胱癌的作用。

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